1910年秋，陳方恪畢業于復旦公學，因為三個兄長皆在外謀職或求學，所以留在江蘇江寧侍奉父母。1912年冬，應狄葆賢之邀，陳方恪到上海任《時報》編輯。后又經梁啟超介紹，進入上海中華書局，任雜志部主任。還在商務印書館、《民立報》及《時事新報》做過編輯，并參加南社詩人們在上海之雅集。在與名士交游過程中，沾染上阿芙蓉癖，一生為之所累。又曾隨報界同仁拜過洪幫老頭子，加入幫會，且在洪門中有較高輩份。 1920年秋經時任總統徐世昌等父執推薦，南下江西南昌淘金。在此后幾年之中，得到贛省多任督軍眷顧，先后擔任江西圖書館館長、景德鎮稅務局局長、田畝丈量局局長、釐金局局長以及地方關口稅務局等肥差，職務調動頻繁，日進斗金，宦囊充溢。其間陳方恪曾多次攜金返滬，并結識小他十歲的孔紫萸（1901—1951），兩人一見傾心，私定良期。1924年春，江西境內局勢不穩，陳方恪返回上海，攜孔紫萸歸南京，同居于散原精舍內。家人與親友得知孔氏身世，均極力反對，但陳方恪不為所動。陳孔兩人終生未辦理婚宴，恐怕即與此有關乎？

　　后應父執唐文治聘請，重回滬上，任教于無錫國學專修館分校，教授古典詩詞課程。同時又在暨南大學、持志大學、私立正風學院等校兼課。陳方恪后來曾對自己年輕時荒誕之舉有所反思，頗感悔意：“予頻年以來，飄萍南北，青眼未逢，黃塵何極！獨優伶倡伎之中不少激楚流連之子，漸成傾蓋之交，感締蘊袍之約，緯繣至今，負人者多矣。”1937年9月14日陳三立在北平謝世，享年八十五歲。因時局動蕩，交通不暢，暫將靈柩厝存于北平長椿寺內。陳方恪原任教之上海正風學院校舍被日本飛機炸毀，加之日軍肆虐，治安環境險惡，遂告停學，師生遣散，經濟失去來源，生活異常拮據。

　　1938年3月梁鴻志等人在日本人扶持下于南京成立“中華民國維新政府”。陳方恪與梁為詩文知己，梁亦經常接濟陳家，故交誼頗深。同年十一月，陳方恪確因家室開支所累，被梁鴻志、陳群等昔日友人拉攏至南京，后被聘為教育部編審。

　　陳方恪在年底將家屬、仆人接到南京，租居于城南長樂路。后陳方恪又先后被聘為汪偽政府考試院“考選專門委員會專門委員”、偽“南京國學圖書館館長”、偽“中國文藝協會”理事等職，皆因夫婦兩人鴉片煙癮過大，加之應酬較多，入不敷出之故。次年年底，陳方恪開始與抗日地下組織人員來往。1943年春天，早年在上海結識之洪幫同門兄弟、時為重慶軍統局重要骨干徐亮秘密派遣特工馬杰潛入南京，并與陳方恪取得聯系，邀其加入地下抗日組織，陳態度積極。后報經重慶方面同意，正式成為軍統運用人員，并確定了化名與職務。分配其主要任務是掩護在南京之軍統潛伏組，搜集汪偽政府情報，并盡可能對汪偽高官中之陳公博、繆斌等人進行聯絡與策反。不久，潛伏組將電臺藏入金陵刻經處，報務員則以遠房親戚身份長住刻經處，因當時敵后特工人員經費時斷時續，故陳方恪常常為之借債籌款以解日常開支之急。與此同時，還與中共情報人員徐光楚等人有過秘密接觸。由于潛伏電臺經常在深夜工作，電波信號被日軍憲兵司令部情報人員具體測出方位。后偵知其中有涉及汪偽政府高官，故未輕易采取行動，秘密監視，以靜制動，試圖一網打盡。同年七月，汪精衛簽發“第伍壹叁號國民政府令”：任命陳方恪為國民政府秘書。

　　1945年3月某日，軍統特工金志濤在上海開往南京之火車上伏擊一名日本軍官，從其隨身皮包內獲得一份重要情報，隨即用電報發往重慶。金托陳方恪銷毀情報資料，但其中有一份圖表因價值較高，陳方恪未忍銷毀，攜歸后藏于一本線裝詩集封套里。此時日軍憲兵隊已派遣便衣從多方面監視金陵刻經處，隨時準備闖入抓人。而入住刻經處之軍統特工與電臺已無法再轉移出去，只得將密碼本燒毀，將電臺藏于刻經工人房內。

　　8月5日下午，一隊日軍憲兵沖進金陵刻經處，直奔后院，將兩名軍統特工捕獲，電臺也被搜出，另有三名工人亦被捕。陳方恪恰巧正遇朋友在門外談話，見事不妙，乘亂混出大門之后，立即電話通知繆斌及隱藏在某醫院內之金志濤，隨即躲入密友家中，繆斌聞訊即逃往上海。日軍憲兵開始搜查其房間，甚至將室內地板一一撬起。孔紫萸乘憲兵不備，將藏有日軍圖表之線裝詩集扔進在燃火之灶膛內。陳方恪遂托人向汪偽政府高官陳公博、陳群、梅思平等人求救。次日早晨，其回家探聽風聲時，被守候之日軍憲兵抓獲，隨即押往憲兵隊，關在地下室里。在審問時，對刻經處所藏軍統電臺推說毫不知情，僅是借房屋給不認識人居住。又逼問此事與汪偽高官繆斌等人是否有關聯，亦堅不吐露實情，遭受嚴刑逼供。后經汪偽高官與日軍將領疏通，三天后，刻經處三位工人被釋放，但陳方恪因案情嚴重，又不予“配合”，繼續羈押。

　　8月9日，陳方恪被憲兵押往上海，在駐滬日軍協助下，包圍繆斌位于紹興路上之寓所。一欲捕獲繆斌與陳對質，另欲捕獲其他軍統特工。此日電臺中已經廣播蘇聯對日宣戰消息，日軍聞之皆神情沮喪，已無心再深入追查，遂將陳方恪押回南京。又倍受酷刑折磨，險些喪命。8月14日，電臺中播放日本天皇宣布投降消息，日軍已經自顧不暇，無人再過問陳方恪案件。次日，經過汪偽官員居間調停，日軍允許擔保假釋，但須隨傳隨到。僅短短十天時間，陳方恪已是滿頭白發，瘦骨嶙峋，體重僅四十余斤。

　　9月下旬，軍統局要員飛抵南京、上海等地，視察接受敵偽資產和布置肅奸事宜。同時召見一些在抗日期間有功之軍統地下特工人員，予以慰問和嘉獎，傳陳方恪亦在其中。1946年年底，軍統局改編為國防部保密局，編制縮小，大量裁員，遂解除與陳方恪關系。然對其當年曾借款資助軍統潛伏人員開支，卻未予以應有之經濟補償。據傳后來身居軍情系統要職之洪門兄弟徐亮，也僅用幾塊煙土以私人名義予以象征性補償而已。

　　解放后，陳方恪已失業，困守在南京城南飲馬巷的兩間舊房里。1950年，陳毅在一次專門招待南京文化名流的宴會上，聞知漏請了散原老人之子陳方恪，就立即派人登門請他赴宴。不久，在南京市政府的安排下，陳方恪一家遷往四衛頭54號居住，生活才算是安定了下來。1959年，毛澤東在一次宴會上提到了陳寶箴任湖南撫臺時，銳意新政，戊戌年間保薦了康有為等豪杰之士，且注重文化啟蒙，業績冠于各省。毛主席自己當年讀的湖南第一師范，就是這位撫臺大人創辦的。后來又問起了陳氏后人的下落，陳毅一一介紹之后，又說到陳家有一個老七陳方恪在南京。 也許是這個原因，不久在省市有關部門的關照下，陳方恪家又遷到了牯嶺路26號的小洋樓里，陳本人也被安排在《江海學刊》雜志社任編輯。1966年1月3日陳方恪逝世于南京，享年75歲。后人輯有《陳方恪詩詞集》一冊。